Canábis medicinal: estamos a subestimar o seu potencial?

Sim. Segundo James Duckenfield, CEO da Glass Pharms®, o Reino Unido está a subestimar, ou pelo menos a subaproveitar, o verdadeiro potencial farmacêutico da canábis. A causa não é uma falha da ciência. É o resultado de um longo hiato histórico, de uma formação clínica insuficiente e de uma regulação que continua a correr atrás da própria lei. Quase tudo o que hoje se prescreve assenta em apenas duas moléculas, quando a planta produz mais de uma centena.

E porque é que isto importa? A oferta atual das farmácias britânicas mostra aquilo que a indústria já aprendeu a produzir e a dosear com consistência. Não mostra tudo aquilo de que a planta é capaz. Nós, na Shottas®Seeds, vivemos de genética e sabemos que a canábis tem sempre mais para mostrar. Por isso quisemos analisar de perto os argumentos de quem lidera o cultivo medicinal no Reino Unido: canabinoides menores, controlo da dose e novas formas de administração.

Um hiato de 45 anos que ainda deixa marcas

No Reino Unido, as tinturas de canábis foram prescritas legalmente até 1973. Os medicamentos à base de canábis só voltaram à prescrição legal em novembro de 2018, 45 anos depois. Essa interrupção abriu uma lacuna considerável na formação clínica. Ao mesmo tempo, a regulação tem tido dificuldade em acompanhar a lei que deveria aplicar.

A ciência, entretanto, não parou. Em 1988 foi caracterizado o primeiro local de ligação específico para canabinoides. Em 1990 foi clonado o recetor CB1, uma proteína presente sobretudo no sistema nervoso à qual o THC se liga para produzir grande parte dos seus efeitos. Na década seguinte surgiram a anandamida (um canabinoide produzido pelo próprio corpo), o recetor CB2 (associado sobretudo ao sistema imunitário) e o 2-AG, outro mensageiro endógeno.

Estas descobertas revelaram o sistema endocanabinoide, uma rede de recetores, moléculas sinalizadoras e enzimas que ajuda a regular funções como a dor, o apetite, o humor e o sono. Nos anos 2000, várias grandes farmacêuticas já desenvolviam fármacos dirigidos a esta sinalização.

Ainda assim, quase quarenta anos depois da primeira descoberta, apenas uma universidade britânica inclui o sistema endocanabinoide no currículo de medicina. Um médico que nunca estudou este sistema dificilmente prescreve com confiança um medicamento que atua sobre ele.

Uma oferta variada que não é o ponto de chegada

Desde a legalização da canábis medicinal no Reino Unido, em novembro de 2018, a oferta cresceu muito. Pacientes e prescritores têm hoje acesso a uma gama alargada de produtos:

• diferentes cultivares de flor (um cultivar é uma variedade de planta selecionada e mantida pelas suas características específicas);
• óleos;
• comestíveis;
• cápsulas;
• cartuchos para vaporização.

Em 2018, esta diversidade seria quase impossível de imaginar.

Mas variedade não é sinónimo de maturidade. Para Duckenfield, esta oferta reflete aquilo que a indústria já aprendeu a produzir, a caracterizar e a prescrever de forma consistente. Isso não quer dizer que a planta tenha chegado ao seu limite farmacêutico. A diferença é subtil, mas decisiva. Um mercado pode parecer completo e, mesmo assim, estar apenas a usar a ponta do icebergue.

É aqui que a Glass Pharms se posiciona. A empresa lidera o cultivo de canábis medicinal no Reino Unido e investe fortemente em investigação e desenvolvimento em três frentes: novos cultivares, novas formulações e novos métodos de administração. Uma formulação é a forma como os compostos ativos são combinados e preparados num produto final, seja um óleo, uma cápsula ou um inalador. A aposta assenta numa ideia simples. O que existe hoje é a base, não o teto.

A canábis não é um medicamento de duas moléculas

Quase todas as opções de canábis medicinal prescritas hoje no Reino Unido giram em torno de duas moléculas. A primeira é o THC (tetrahidrocanabinol), o principal composto psicoativo da planta. A segunda é o CBD (canabidiol), um composto não intoxicante estudado pelos seus efeitos calmantes e anti-inflamatórios. São os dois canabinoides "maiores", produzidos em maior quantidade e relativamente bem caracterizados.

A flor de canábis, porém, é muito mais do que isso. Trata-se de um material botânico complexo, que contém três grandes famílias de compostos:

• Canabinoides: mais de 100, que são os compostos químicos que interagem com o sistema endocanabinoide.
• Terpenos: as moléculas aromáticas responsáveis pelos cheiros a citrinos, pinho, especiarias ou combustível que qualquer grower reconhece à primeira.
• Flavonoides: pigmentos vegetais com atividade biológica própria, que também contribuem para a cor e o sabor.

Muitos destes compostos são conhecidos da ciência há décadas. O seu potencial farmacêutico, isolado ou em combinação, continua muito menos desenvolvido.

Quem cultiva sabe bem que duas plantas com o mesmo teor de THC podem proporcionar experiências completamente diferentes. É por isso que, quando descrevemos as nossas genéticas, nunca ficamos pela percentagem: falamos de aroma, sabor e efeito. Esse perfil completo, que para o cultivador é uma questão de qualidade, pode vir a ser, para a medicina, uma questão de eficácia.

CBG e THCV: o desafio de produzir canabinoides menores

Um canabinoide menor é um composto que a planta produz, em regra, em quantidades muito reduzidas quando comparado com o THC ou o CBD. Dois deles estão a despertar interesse real na investigação:

• CBG (canabigerol): a sua forma ácida, o CBGA, é o precursor a partir do qual a planta sintetiza os restantes canabinoides.
• THCV (tetrahidrocanabivarina): uma molécula aparentada com o THC, mas com estrutura e perfil de efeitos distintos.

Com a investigação emergente surge um problema de abastecimento. A Glass Pharms tem trabalhado precisamente nele. O seu cultivar rico em CBG está disponível para pacientes elegíveis há mais de dois anos, e uma flor medicinal rica em THCV está prestes a ser lançada.

Nenhum destes compostos é exótico. Ambos são conhecidos há décadas. Não são amplamente prescritos desde 2018 porque obter uma planta que expresse um canabinoide menor de forma fiável, lote após lote, exige tempo e esforço. Nós, que criamos genéticas próprias, sabemos bem o que isso significa. Estabilizar uma característica leva gerações de seleção, testes e paciência. Não há atalhos.

É esse o trabalho que a Glass Pharms tem desenvolvido nas suas instalações em Wiltshire. Por isso, Duckenfield considera que o formulário atual, ou seja, a lista de medicamentos disponíveis para prescrição, não descreve todo o potencial da planta. Esse formulário é ditado por aquilo que a cadeia de abastecimento conseguiu entregar e pelo que a investigação já conseguiu provar.

Educação e controlo: as bases da confiança clínica

Como se transforma potencial farmacêutico em confiança clínica? Para o CEO da Glass Pharms, a confiança de pacientes e prescritores cresce a par de dois fatores: educação e controlo.

Os clínicos precisam de compreender e de confiar que o tratamento que prescrevem entrega a dose correta. Só assim o tratamento pode ser titulado e revisto como qualquer outro medicamento. A titulação consiste em ajustar a dose gradualmente até encontrar a quantidade mais eficaz com o mínimo de efeitos secundários. Sem uma dose previsível, esse processo perde rigor.

Os pacientes precisam da mesma garantia e procuram-na, na grande maioria dos casos, junto do médico especialista que os acompanha. Pense-se em alguém que gere uma doença crónica. Essa pessoa precisa de saber que o que funcionou no mês passado vai funcionar da mesma forma este mês. Se passar a sentir-se diferente, tem de poder atribuir essa mudança à evolução da doença e não a uma variação do medicamento.

É aqui que a flor se torna um caso à parte. Os médicos estão habituados a prescrever em miligramas ou microgramas, através de vias de administração com uma farmacologia bem estudada. A flor de canábis ainda não funciona assim. Não por falta de qualidade, mas pela própria natureza do produto e pelas margens de tolerância que a regulação admite.

A matemática da variabilidade na flor de canábis

No Reino Unido, a tolerância permitida para a flor medicinal é de 10% em relação ao valor indicado no rótulo. Um cultivar rotulado com 25% de THC pode, legitimamente, apresentar entre 22,5% e 27,5% nas análises.

A seguir, é o próprio paciente que pesa cada dose. Uma prescrição de 0,2 g, pesada com a mesma tolerância de 10%, pode corresponder a qualquer valor entre 0,18 g e 0,22 g. As duas variáveis somam-se. A tabela mostra o impacto numa dose teórica de 50 mg de THC:

O resultado é uma oscilação de cerca de 20% para cada lado da dose pretendida. E isto antes de se considerarem outras variáveis, como o metabolismo do paciente, o dispositivo de vaporização ou a técnica de inalação. Nenhum médico aceitaria esta margem num comprimido. Na flor, é o ponto de partida.

Clones, sensores e robótica para reduzir a variação

Parte desta variação é inerente ao material. A flor é um produto natural, e não existem duas plantas verdadeiramente idênticas. Uma grande fatia do trabalho e do investimento da Glass Pharms destina-se, por isso, a estreitar essa margem.

O primeiro passo é genético. A empresa trabalha com clones de cultura de tecidos, isto é, plantas reproduzidas em laboratório, em condições estéreis, a partir de pequenas porções de tecido de uma planta-mãe selecionada. Todas as plantas de um lote partem assim de um material genético idêntico, o que elimina a deriva genética própria das culturas feitas a partir de semente.

A razão é concreta. Nos trabalhos iniciais com fornecedores de sementes reputados, a Glass Pharms identificou até seis fenótipos distintos num único pacote de sementes supostamente homogéneo. Um fenótipo é a expressão visível de uma planta, como a estrutura, o aroma ou o perfil de canabinoides, e resulta da combinação entre a genética e o ambiente. Para um cultivador caseiro ou para um colecionador, essa diversidade faz parte do jogo, e a caça ao fenótipo é uma arte. Para um produto farmacêutico, as regras são outras: a consistência é inegociável.

O segundo passo é ambiental. Mais de dez fatores de cultivo são controlados com inteligência artificial e sensores remotos. Uma plataforma robótica desloca os lotes pelas instalações, para que cada fase de crescimento receba exatamente as condições de que precisa.

Isto leva a flor muito longe. Mas não a transforma num comprimido.

Óleos, via sublingual e biodisponibilidade

Os óleos melhoram consideravelmente o controlo da dose. Uma seringa oral é uma forma familiar e simples de medir com rigor um volume definido. Ainda assim, a consistência da dose continua a depender, em parte, da forma como o medicamento é tomado.

Entra aqui o conceito de biodisponibilidade, a proporção de uma substância que chega efetivamente à corrente sanguínea e fica disponível para atuar no organismo. Os canabinoides absorvidos pelos vasos sanguíneos da boca, por via sublingual (debaixo da língua), apresentam uma biodisponibilidade significativamente superior à dos que são engolidos. Quando um canabinoide é engolido, tem de passar pelo sistema digestivo e pelo fígado antes de chegar ao sangue, e parte perde-se pelo caminho.

Na prática, o mesmo volume de óleo pode ter efeitos diferentes:

• Mantido debaixo da língua durante o tempo recomendado: absorção mais direta e maior aproveitamento do princípio ativo.
• Engolido demasiado cedo: menor biodisponibilidade e efeito potencialmente mais fraco ou mais tardio.

Dois pacientes com a mesma prescrição e a mesma seringa podem, portanto, estar a receber doses efetivas diferentes. O óleo é um avanço claro face à flor pesada em casa. Mas também não é o fim da linha, e é fácil imaginar formatos que ofereçam ainda mais controlo.

A próxima fase: dispositivos médicos e formas farmacêuticas

Já há trabalho encorajador em curso. As cápsulas doseadoras da Storz & Bickel representam passos importantes rumo a uma dosagem mais precisa da flor. O mesmo acontece com a certificação dos seus vaporizadores como dispositivos médicos de Classe IIa, uma categoria que abrange dispositivos de risco médio sujeitos a avaliação independente de segurança e desempenho.

A Glass Pharms aponta ao mesmo problema. A empresa está a desenvolver formas farmacêuticas de medicamentos à base de canábis, tanto inaladas como orais, pensadas de raiz para o controlo da dose e a facilidade de utilização. Na prática, trata-se de aproximar a canábis daquilo a que médicos e farmacêuticos estão habituados: doses definidas, reproduzíveis e com uma farmacologia compreendida.

Isto pesa mais do que parece. A Alemanha e a França mostraram que os reguladores continuam desconfortáveis com a flor solta como produto farmacêutico. Os pacientes, por seu lado, continuam a escolher a flor porque funciona para eles. São duas posições legítimas que precisam de convergir, e a melhor administração é o ponto de encontro.

A solução, defende Duckenfield, não passa por retirar aos pacientes um formato de que dependem. Passa por dar aos reguladores o controlo que pedem. Quem já cultivou e conhece o valor de uma boa flor percebe a importância desta nuance.

Uma viagem que está apenas a começar

Há um dado que muda a perspetiva sobre todo o debate. Já existem medicamentos licenciados que utilizam canabinoides de forma segura. No Reino Unido, é o caso do Epidyolex, à base de CBD, e do Sativex, que combina THC e CBD. A ciência já demonstrou que é possível transformar compostos da canábis em medicamentos com dose definida, aprovados pelas autoridades competentes e prescritos com confiança.

Com esse ponto de partida, não é despropositado ver a medicina canábica como algo que está no início de uma viagem importante, e não no fim. Os canabinoides menores estão a sair dos artigos científicos para chegar aos pacientes. A genética clonal e o cultivo automatizado estão a reduzir a variabilidade. As novas formas inaladas e orais prometem finalmente falar a linguagem dos miligramas.

A conclusão de Duckenfield é clara. O mercado atual não é o limite do que esta planta consegue fazer. É a base sobre a qual se constrói. E são agora os educadores e os reguladores quem está em melhor posição para libertar o resto desse potencial: os primeiros, levando o sistema endocanabinoide às faculdades de medicina, e os segundos, criando enquadramentos que premiem a consistência.

Para nós, na Shottas®Seeds, a mensagem soa familiar. Na genética, como na medicina, a média é o inimigo. Uma planta com mais de uma centena de canabinoides merece mais do que duas moléculas e margens de 20%. No mediocre!

Perguntas frequentes

Porque é que a canábis medicinal esteve tanto tempo proibida no Reino Unido?

As tinturas de canábis foram prescritas legalmente no Reino Unido até 1973. A prescrição de medicamentos à base de canábis só voltou a ser legal em novembro de 2018. Esse intervalo de 45 anos deixou uma lacuna profunda na formação dos médicos e uma regulação que ainda hoje tem dificuldade em acompanhar a lei em vigor.

O que são canabinoides menores e porque interessam à medicina?

São compostos que a planta de canábis produz em quantidades reduzidas, ao contrário do THC e do CBD. Exemplos como o CBG e o THCV estão a atrair interesse científico pelo seu possível valor terapêutico. A dificuldade está em produzir plantas que os expressem de forma fiável e constante, lote após lote.

Qual é a margem de variação permitida na flor de canábis medicinal britânica?

A regulação britânica admite uma tolerância de 10% face ao teor indicado no rótulo. Somada a uma variação semelhante na pesagem feita pelo paciente, a dose real de THC pode oscilar cerca de 20% para cima ou para baixo. Por exemplo, uma dose prevista de 50 mg pode variar entre 40,5 e 60,5 mg.

Porque é que os produtores medicinais preferem clones a sementes?

Os clones de cultura de tecidos são geneticamente idênticos à planta-mãe, o que garante uniformidade em todo o lote. As sementes, mesmo de fornecedores reputados, podem originar vários fenótipos distintos. Para o cultivo caseiro essa diversidade tem interesse, mas num produto farmacêutico a consistência entre lotes é essencial para garantir doses previsíveis.

O óleo de canábis permite uma dose mais precisa do que a flor?

Em geral, sim. A seringa oral permite medir um volume exato, sem depender da pesagem da flor. Contudo, a forma de toma continua a influenciar o resultado. Um óleo mantido debaixo da língua é absorvido de forma mais eficiente do que um óleo engolido de imediato, o que altera a dose efetivamente recebida pelo organismo.

O que é um vaporizador com certificação de dispositivo médico Classe IIa?

É um vaporizador avaliado de forma independente segundo as regras aplicáveis a dispositivos médicos de risco médio, com requisitos de segurança e desempenho. No caso da canábis medicinal, esta certificação, associada a cápsulas doseadoras, ajuda a tornar a administração da flor mais previsível e mais próxima dos padrões que médicos e reguladores exigem.

Porque é que o sistema endocanabinoide é pouco ensinado aos médicos?

Apesar de os primeiros recetores terem sido identificados entre 1988 e 1990, apenas uma universidade britânica inclui este sistema no currículo de medicina. O longo período de proibição afastou a canábis do ensino clínico. Sem essa formação, muitos médicos sentem menos segurança ao prescrever tratamentos que atuam sobre estes recetores.

Fontes

• Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
• Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09